Se školou skoncoval v 16 letech, a rozhodl věnovat hudební kariéře. Založil kapelu The Kids a vydal se s ní do Los Angeles. Jenže nakonec bylo všechno jinak: potkal svoji ženu Lori Allisonovou s níž se ve svých dvaceti letech oženil. Manželství sice vydrželo s bídou dva roky (rozvedli se v roce 1985), ale Lori filmová maskérka seznámila svého muže s Nicolasem Caqern.)Ten jej vzal na schůzku se svým agentem a z Johnnyho se tak stal herec. Johnnyho první film byla "Noční můra v Elm Street/A Nightmare on Elm Street". Roli dostal díky náhodě - režisér filmu se zeptal své dcery, koho by do oné role obsadila a ta si vybrala Johnnyho.
Další role, kterou nejprve nechtěl byla role Toma Hansona v seriálu "21 Jump Street". Z Johnnyho se díky postavě detektiva Hansona okamžitě stala hvězda. Další role následovaly velmi rychle. Filmy Střihoruký Edward, Co žere Gillberta Grapea, Ed Wood,či Donnie Brasco jen potvrdily jeho talent a za tři z nich získal nominace na Zlatý Glóbus...Během natáčení Střihorukého Edwarda poznal i svoji lásku herečku Winonu Riderovou.Zamiloval se tak, že si nechal na ruku vytetovat "Winona forever" (Winona navždy). Po třech letech, ale přišel rozchod, a tak i změna "Wino forever". Johny chodil i s Kate Moss i když spíš střídavě.
V roce 1996 měl svůj režijní debut ("The Brave") a v roce 1999 se stal spoluvlastníkem francouzské restaurace "Man Ray".
Dne 24. 5. 1999 se mu kolem půl deváté v nemocnici nedaleko Paříže narodila jeho a Vanessina dcera Lily-Rose Melody Depp. Jeho přítelkyně je francouzská herečka a zpěvačka Vanessa Paradisová. S níž se rozhodl žít ve Francii, ale své herecké kariéry se nevzdává a pokračuje. V roce 2001 se objevil ve snímku Z pekla v němž si zahrál policejního komisaře Freda Abberlina, odhalujícího podivné souvislosti v příběhu Jacka rozparovače.
v roce 2005 když se objevil v jeho diváckém hitu Karlík a továrna na čokoládu.nebo když propůjčil svůj hlas postavě Viktora v animovaném horrorovém příběhu Mrtvá nevěsta Toma Burtona.Johnny Depp získal nominaci na Oscara, Zlatý globus, cenu Screen Actor´s Guild a nominaci na televizní cenu BAFTA za roli J. M. Barrieho ve filmu režiséra Marca Fostera Hledání země nezemě. Depp také získal nominaci na Oscara, BAFTA a Screen Actor´s Guild za roli kapitána Jacka Sparrowa v akčním dobrodružství Piráti z Karibiku: Tajemství černé perly(2001), který se dočká také dvou pokračování (2006 a 2007).
Další jeho snímkem je Libertine (2004) od Laurence Dunmorea, kde si zahrál básníka ze 17. století se slabostí pro ženy.